Capítulo 9

ENFERMEDADES NEUROLOGICAS HEREDITARIAS


EN RESUMEN:

Hay un gran número de enfermedades que afectan al sistema nervioso o muscular que son hereditarias de forma que se transmiten de padres a hijos. Estas enfermedades se pueden presentar a cualquier edad, los síntomas pueden ser muy diferentes y el pronóstico también.

Las enfermedades que afectan a un solo gen (monogénicas) se heredan principalmente de tres formas diferentes: autosómicas dominantes, autosómicas recesivas y recesivas ligadas al sexo.

Las autosómicas dominantes se transmiten de padres a hijos de tal forma que el hijo de un padre con esta enfermedad tiene una probabilidad del 50% de estar afectado.

Los padres de un enfermo con una enfermedad que se hereda de forma autosómica recesiva son sanos, y los hijos del enfermo serán probablemente sanos también.

Los matrimonios entre familiares (consanguíneos) tienen mayor riesgo de transmitir una enfermedad autosómica recesiva.

Las enfermedades recesivas ligadas al sexo (cromosoma X) las transmiten las madres y las padecen los hijos varones.

Otras enfermedades frecuentes y de causa no conocida como la arteriosclerosis o los tumores se consideran poligénicas; ello significa que varios genes controlan su posible aparición.

Los caracteres genéticos se transmiten a través de una sustancia contenida en el núcleo de todas las células (DNA nuclear) y en las mitocondrias (DNA mitocondrial).

El estudio de este DNA se hace a través de la biología molecular. Esta ciencia han permitido los avances médicos más importantes que han ocurrido en los últimos 5 años. Ello permite abrigar esperanzas fundadas en el tratamiento de muchas enfermedades.

INTRODUCCIÓN

Probablemente alguna vez habrá reflexionado sobre la gran cantidad de caracteres que se transmiten de padres a hijos: el color del pelo, de la piel, de los ojos, la talla, la configuración, la voz, e incluso determinadas habilidades. También las enfermedades pueden transmitirse.

Las enfermedades hereditarias del sistema nervioso central, periférico y del músculo son numerosas. Además existen determinadas conductas que pueden estar predispuestas genéticamente.

Estos caracteres se transmiten a través de la síntesis de proteínas. Esta síntesis viene codificado por el ADN (en inglés DNA) o Ácido Desoxirribonucleico. El ADN se localiza en el núcleo de todas las células del organismo y en las mitocondrias (esto son partículas en el citoplasma de la célula). Esta sustancia contiene la clave de qué proteínas y cómo estas proteínas deben sintetizarse en el cuerpo.

En el interior del núcleo de todas las células hay una agrupación de DNA que denominamos cromosomas. El número de cromosomas es constante para cada especie. El hombre tiene 23 pares de cromosomas. Cada cromosoma tiene la mitad del material

que procede del padre y la otra mitad de la madre. Están numerados de forma que se habla del cromosoma 1,2, etc, hasta el 22. Estos 22 pares de cromosomas son los autosomas. Existe además un par de cromosomas que son diferentes en el hombre y la mujer: son los gonosomas. El hombre tiene un cromosoma X y otro Y, mientras que las mujeres tienen los dos X. Nuestro sexo depende pues de estos gonosomas.

Los cromosomas pueden ser vistos y estudiados mediante una prueba denominada cariotipo. Ello permite hacer un recuento del número y ver su tamaño. Esta es la prueba para el diagnóstico del síndrome de Down o para conocer el sexo del individuo en cuestión.

El gran avance de los últimos años en este campo se ha experimentado por el estudio a nivel molecular del DNA.

LA GENÉTICA: SU APORTACIÓN A LA MEDICINA

Aunque el descubrimiento de los cromosomas y su papel en la transmisión de los caracteres hereditarios se conocía desde finales del siglo XIX, la estructura química de los genes tardó en conocerse otros 40 años hasta los trabajos de Watson, Crick, y Ochoa.

La complejidad estructural y el volumen de información almacenada en los genes es de tal calibre, que las posibilidades de ahondar en su conocimiento o de someterlos a modificación han sido puras especulaciones hasta nuestros días. Lo mismo podría decirse de las implicaciones de los genes en manifestaciones más elaboradas de la conducta humana.

La situación comienza a modificarse profundamente hace una veintena de años, con una serie de descubrimientos tecnológicos de la ingeniería genética que se pueden resumir en tres fundamentales:

1. La aparición de los enzimas de restricción que permiten cortar los ácidos nucleicos en puntos determinados por la propia secuencia de bases

2. La técnica de Southern que ha permitido separar, visualizar y comparar en combinación con la anterior fragmentos de ADN.

3. La técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que ha posibilitado acelerar y abaratar los procesos de análisis genético.

ESTRUCTURA DEL DNA

El ADN o ácido desoxirribonucleico es el que contiene la clave de la información genética. Está situada generalmente en el interior del núcleo celular que procede la mitad del padre y la otra mitad de la madre, pero hay una parte en las mitocondrias que procede de la madre.

Aunque puede resultarle complejo, el DNA son cadenas de nucleótidos. Cada nucleótido contiene una base nitrogenada, una pentosa, un azúcar que es la 2- desoxirribosa y un grupo fosfato. Las bases son: la adenina, timina, guanina y citosina.

El ARN o ácido ribonucleico tiene como misión la síntesis proteica, a través de la información que procede del ADN. La composición del ARN es similar a la del ADN. En vez de desoxirribosa utiliza de azúcar la ribosa, y las bases son las mismas con la excepción de que en vez de timina utiliza uracilo.

EL GEN Y SUS PATOLOGIAS POSIBLES

Denominamos gen a un fragmento de DNA que codifica un carácter. Lo hace dirigiendo la síntesis de una cadena de polipétidos, es decir varios aminoácidos juntos que forman parte de una proteína. Existen genes de diferente tamaño. Los genes se pueden alterar de las siguientes formas:

Deleciones: Pérdida de una secuencia de DNA o de una parte de un cromosoma

Duplicaciones: Duplicación de una parte de DNA en un cromosoma

Mutaciones puntuales: Cambio de material genético en un solo gen.

Expansiones: Aumentos patológicos de determinadas secuencias normales en un gen.

La biología molecular permite:

1. Localizar el gen. Ello nos permite conocer en que cromosoma y en que región del cromosoma se encuentra el gen.

Si queremos conocer cual es la probabilidad de que un individuo esté afectado por una enfermedad que solo sabemos la localización del gen, pero el gen no está identificado, estudiando solo la sangre del individuo no se puede alcanzar ninguna conclusión. Se requiere la sangre de los dos padres o de familiares afectos y sanos, y de esta forma se puede dar un diagnóstico de probabilidad.

2. Identificar el gen.

Algunas enfermedades con el gen identificado, como la expansión de la distrofia miotónica, solo con la sangre del individuo en cuestión podemos conocer si es sano o enfermo o incluso el grado de gravedad. Ello puede hacerse incluso en el embrión.

Sin embargo hay enfermedades como la distrofia muscular de Duchenne, que si bien un número de enfermos lo son por una delección del gen que es relativamente fácil de detectar, en otras ocasiones lo son por una mutación puntual, y ello es prácticamente imposible de encontrarlo. Es decir, no todas las enfermedades con genes identificados, el estudio de la sangre del individuo permite el diagnóstico en un 100%.

3. Encontrar el producto del gen.

No conocemos la causa ni el mecanismo por el que ocurren muchas enfermedades hereditarias. Si se conoce el gen que está alterado, ello permite buscar la proteína que sintetiza este gen y así de que forma se produce la enfermedad.

Un ejemplo muy claro de lo que acabo de mencionar es los descubrimientos que se han hecho de la distrofia de Duchenne y Becker. Ambas ocurren por afectación de un gen que dirige la síntesis de una proteína de gran tamaño denominada distrofina. Esta proteína tiene una gran importancia en el mantenimiento de la armazón del músculo. También otras células del cuerpo, como en el sistema nervioso hay distrofina, pero en mucho menor cantidad. La distrofina está prácticamente ausente en el niño con Duchenne, una enfermedad grave que provoca la muerte del niño antes de los 20 años. La distrofina se encuentra en cantidades inferiores a lo normal, pero está presente en el Becker, una enfermedad más benigna que el Duchenne. Con el conocimiento del producto del gen se han podido explicar muchas cosas previamente desconocidas.

PATOLOGÍA MOLECULAR DE LAS ENFERMEDADES UNIFACTORIALES

Un trastorno unifactorial es una condición heredada debido a un solo defecto genético. También se llaman enfermedades monogénicas. Existen al menos una 4000 enfermedades de este tipo. El trastorno bioquímico básico se conoce en unas 300 enfermedades en los que se ha identificado el defecto enzimático. En general son enfermedades graves, con pocas posibilidades terapéuticas.

Las enfermedades unifactoriales determinadas por un gen en un autosoma se dice son heredadas con carácter autosómico, que puede ser dominante o recesivo. Las que van ligadas a un gen localizado en el cromosoma X se heredan generalmente con carácter recesivo. De cada 1000 nacimientos alrededor de 7 tienen enfermedades autosómicas dominantes, 2,5 autosómicas recesivas y 0,5 recesivas ligadas al X.

Autosómicas dominantes. Una enfermedad que se hereda de esta forma es transmitida por una padre afecto y hay una probabilidad de que la enfermedad la sufran el 50% de los hijos, independientemente del sexo. A su vez los hijos enfermos la transmitirán al 50% de los hijos. Los hijos sanos no la transmiten.

El número de enfermedades neurológicas que se conocen son autosómicas dominantes es elevado. En la Tabla 9-1 se exponen algunas más frecuentes.

Autosómicas recesivas: Estas enfermedades se transmiten por dos padres sanos portadores del mismo gen anómalo. Por ello ocurre más frecuentemente en individuos consanguíneos. Todos poseemos genes anormales de enfermedades recesivas, pero si no coinciden con el del cónyuge, no se transmite ninguna enfermedad. El riesgo de transmitir la enfermedad es de un 25%, es decir 1 de cada 4 hijos.

Los hijos de un enfermo con una enfermedad de este tipo no suelen transmitirla a sus hijos, salvo que su cónyuge sea portadora del mismo gen anormal.

Existen varias enfermedades neurológicas que se heredan con carácter autosómico recesivo, parte de las cuales se exponen en la tabla 9-2.

Recesivas ligadas al X. Este grupo de enfermedades se transmiten por madres y la heredan los hijos varones. Las mujeres transmisoras en ocasiones tienen síntomas leves de la enfermedad.

Es complicado conocer el mecanismo por el que una mujer con uno de los dos cromosomas afectos y el otro sano no sufre la enfermedad. La hipótesis aceptada es que uno de los dos cromosomas X se expresa en cada una de las células, mientras que el otro está inactivado. El que muchas células tengan el cromosoma X enfermo inactivado es suficiente para que la enfermedad no ocurra.

El padre afecto transmite su cromosoma X a las hijas, por tanto estas serán portadoras y transmisoras de la enfermedad.

En la tabla 9-3 se listan algunas enfermedades gonosómicas recesivas y la zona del cromosoma X donde se localiza el gen anómalo.

Enfermedades con herencia mitocondrial. En los últimos años se ha descubierto un nuevo mecanismo de transmisión de enfermedad que no sigue las leyes clásicas de Mendel, válidas para la transmisión de las enfermedades con genes localizados en el cromosoma nuclear. Ello es debido a que estas enfermedades se deben a alteraciones del DNA mitocondrial. Este DNA procede solo de la madre. Por tanto son enfermedades con transmisión únicamente materna. Pueden estar afectos tanto los niños como las niñas, pero solo es de transmisión materna. Los niños varones no lo transmiten.

La neuropatía óptica de Leber, y enfermedades poco frecuentes como el MELAS O MERRF o enfermedades musculares que afectan a los ojos pueden ser de este tipo.

ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES

Enfermedades frecuentes como la diabetes, el cáncer, determinadas enfermedades psiquiátricas, la hipertensión arterial y la arteriosclerosis, son enfermedades en las que existe una predisposición genética y que se contraen por la exposición a determinados factores ambientales. Cada individuo tiene un grado de susceptibilidad diferente a contraer estas enfermedades que denominamos multifactoriales.

En el futuro, puede ocurrir que algunos modos de vida considerados actualmente peligrosos para la salud no lo sean tanto y que la cause de las enfermedades se vincule a un estado latente de pre-enfermedad inscrito en los genes. De manera trivial, las conocidas advertencias médicas alertando sobre los peligros del tabaco o del alcohol, podrían perder su valor en determinados individuos o acrecentarlo en otros, debiendo dichas advertencias ser individualizadas.

PREVENCIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS

La prevención puede considerarse a tres niveles:

1. La prevención primaria es la que trata de reducir la aparición de mutaciones en los cromosomas.

2. Por prevención secundaria entendemos el evitar factores etiológicos ambientales en las enfermedades que consideramos multifactoriales.

3. Prevención terciaria es la prevención de que un individuo que sufre o sea portador de una enfermedad genética la transmita a sus descendientes. Esto se consigue con el consejo genético y el diagnóstico prenatal.

El consejo genético es esencialmente un proceso de comunicación de información. La información que hay que ofrecer es respecto a la enfermedad: sus síntomas, gravedad, forma de transmitir, etc. Además hay que informar sobre las posibilidades que tienen de evitar la transmisión mediante métodos contraceptivos, la adopción, etc. Conviene insistir que es la pareja, quien tiene que tomar las decisiones. No deben olvidarse los factores psicológicos en esta comunicación de información.

El diagnóstico prenatal se basa en la posibilidad de determinar si el embrión o el feto, en las primeras semanas del embarazo está afectado o libre de la enfermedad genética. Hay en la actualidad 4 técnicas útiles para este diagnóstico: ultrasonografía, fetoscopia, amniocentesis y la biopsia coriónica. El estudio del DNA en la biopsia coriónica en la sangre del feto o en la amniocentesis es una de las técnicas más útiles para los trastornos unifactoriales con trastorno genético localizado.

TERAPIA GENÉTICA

Un nuevo campo de investigación con un futuro esperanzador en el tratamiento de enfermedades monofactoriales es la terapia génica. El objetivo es reemplazar la proteína que el gen defectuoso sintetiza mal.

Básicamente existen dos posibilidades:

1. Se extraen previamente células defectuosas del enfermo, se introduce el gen normal (fuera del cuerpo en el interior de las células extraídas) y luego se reintroducen, bien en el mismo sitio o incluso en otra parte del cuerpo.

2. Se introduce directamente el material genético extraño defectuoso a través de un virus.

La mayoría de virus DNA y RNA no son útiles para la terapéutica genética, debido a que el RNA no puede ser integrado en el DNA de las células humanas ya que se degrada rápidamente. Los retrovirus son una excepción. Ellos convierten el RNA en DNA dentro de las células infectadas. El nuevo DNA se integra en los cromosomas, y de esta forma dirige la síntesis de las nuevas proteínas virales. Tampoco todos los tipos de células son válidas para la terapéutica genética; deben ser suficientemente fuertes como para ser manipuladas, extraídas, inoculadas de nuevo y sobrevivir durante meses o años. Las células del hígado, médula ósea y piel cumplen estos criterios.

Hace dos años, un equipo de investigación del Instituto Nacional de la Salud en los Estados Unidos de Norteamérica, fue becado para tratar a un enfermo con células genéticamente tratadas. Un gen funcional para el enzima adenosina deaminasa (ADA) se insertó en los leucocitos extraídos de una niña cuyo cuerpo tenía una inmunodeficiencia congénita por no producir correctamente dicho enzima. Una vez reintroducido en el cuerpo de la niña, la producción del enzima debía corregir el déficit. El experimento tuvo éxito. En la actualidad existen investigaciones en marcha o a punto de iniciarse para la hipercolesterolemia familiar, la fibrosis quística, el melanoma, los gliomas, el cáncer de mama y ovario, el SIDA y la enfermedad de Duchenne.

Recientemente se ha publicado el éxito obtenido al tratar gliomas en ratas después de haber inyectado a los tumores de estas ratas genes que producían timidin quinasa, un enzima producido por el virus del herpes simple. Una vez en el tumor, estas ratas son tratadas con ganciclovir, el fármaco antiherpético. Los gliomas desaparecieron. A pesar de la preocupación respecto a la morbilidad y riesgos de este tipo de tratamiento, en un futuro reciente se tratarán mediante esta técnica enfermos con glioblastomas multiformes

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